Rak prostaty – współczesne podejście do przesiewowych badań PSA

Rak prostaty jest jednym z najczęściej występujących nowotworów u mężczyzn, a częstość jego występowania stale rośnie w wielu krajach. W Polsce uplasował się na drugiej pozycji zaraz po raku płuc wyprzedzając raka jelita grubego. Badania przesiewowe i leczenie wczesnego raka prostaty to jedno z najtrudniejszych i najbardziej kontrowersyjnych zagadnień w urologii, szczególnie w kontekście korzyści u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka a z drugiej strony negatywnych skutków zbyt wczesnego wykrycia nie istotnego raka. Kluczową kwestią jest lepsza identyfikacja czynników ryzyka w celu prowadzenia dostosowanych do ryzyka badań przesiewowych i interwencji zapobiegawczych. Szczególny nacisk należy położyć na czynniki stylu życia, które są potencjalnie modyfikowalne, oraz terapie zapobiegawcze, które mogą zmniejszyć ryzyko raka stercza. Badanie przesiewowe raka prostaty oparte na pomiarze poziomu PSA pozostaje wciąż kontrowersyjne, choć pojawiły się nowe pomysły na ten temat. Obecnie trwa wiele prac nad oceną nowych testów, które mogą być oferowane jako część wstępnych badań przesiewowych lub w celu pomocy w segregacji mężczyzn z podwyższonym poziomem PSA do grup ryzyka. Zmieniają się również strategie postępowania w przypadku nowotworów niskiego ryzyka (active survillance – baczna obserwacja) oraz podejście do mężczyzn z podwyższonym poziomem PSA, ale ujemnymi wynikami biopsji. Ostatnio pojawiło się wiele nowych markerów oznaczanych z surowicy, moczu pobranego po masażu prostaty lub tkanki z biopsji igłowych. Zmianie ulega również rola wieloparametrowego rezonansu magnetycznego w diagnostyce i obserwacji raka.

Znane czynniki ryzyka raka stercza

Czynniki niemodyfikowalne

Najważniejszym z nich jest wiek. W populacjach, w których nie dokonuje się badań przesiewowych rak gruczołu krokowego ma najbardziej stromą krzywą zachorowalności w stosunku do wieku spośród wszystkich nowotworów i wzrasta gwałtownie w 6-tej dekadzie życia. Tylko 25% przypadków raka w Europie jest diagnozowanych przed 65 rokiem życia. Zróżnicowanie rasowe jest również wyraźne, przy czym czarnoskórzy mężczyźni pochodzenia afrykańskiego w USA mają 58% większą zapadalność i 144% większą śmiertelność, a Latynosi – 14% niższą zapadalność i 17% niższe współczynniki śmiertelności w porównaniu z białymi mężczyznami pochodzenia europejskiego. Obserwuje się również znaczne zróżnicowanie geograficzne. Na przykład w Europie zapadalność i śmiertelność w Szwecji jest około dwa razy większa niż w Hiszpanii i 1,5 razy większa niż we Włoszech (dieta?, klimat?). Zapadalność w populacjach imigrantów z regionów słabiej rozwiniętych jest również niższa niż w populacjach rdzennych w krajach lepiej rozwiniętych. Indianie/Pakistańczycy mieszkający w USA mają standaryzowany współczynnik zapadalności (SIR) wynoszący 0,54 (95% CI 0,49–0,59) w porównaniu z rodzimymi białymi. Jednak zapadalność wśród tych imigrantów jest znacznie wyższa niż w ich kraju pochodzenia. Może to przynajmniej częściowo wynikać z braku populacyjnych badań przesiewowych w ich kraju pochodzenia. Niedawno doniesiono o podobnych odkryciach dotyczących populacji imigrantów w Szwecji, a badanie to wykazało również, że różnice zmniejszały się wraz ze wzrostem długości pobytu, co sugeruje, że zmiana stylu życia i diety może być ważnym składnikiem tych różnic.

Czynniki genetyczne

Względne ryzyko zachorowania na raka prostaty jest wyższe u mężczyzn (RR 2.48), których krewny pierwszego stopnia choruje na raka prostaty. Ryzyko to jest większe u mężczyzn poniżej 65 roku życia (RR = 2.87) w porównaniu ze starszymi mężczyznami a jeszcze wyższe jeśli dotknięty krewny był bratem niż ojcem (RR = 3.14). Jak widać wywiad rodzinny jest bardzo ważny, ale tylko u 35% pacjentów z rodzinnym występowaniem choroby ma wyjaśnioną przyczynę zachorowań przez znane mutacje genetyczne. Chociaż rzadka (około 1 na 300) mutacja BRCA2 powoduje nawet 8,6-krotne zwiększenie ryzyka u mężczyzn w wieku poniżej 65 lat, a takie mutacje są również powiązane z wystąpieniem agresywnej postaci raka. Istnieją inne rzadkie mutacje występujące w genach BRCA1, HOXB13, NBS1 i CHEK28. Zmutowany HOXB13 G84E jest jedynym innym zidentyfikowanym czynnikiem o szacunkowym ryzyku względnym (3–4-krotnym), a częstość występowania nieprawidłowych alleli wynosi około 1,3–1,4%.

Ekspozycja zewnętrzna

Zarówno promieniowanie jonizujące, jak i promieniowanie UV pochodzące z ekspozycji na słońce są powiązane ze zwiększonym ryzykiem raka prostaty, ale potrzebne są dalsze badania i bardziej szczegółowe szacunki ryzyka. Istnieją również doniesienia o zwiększonym ryzyku u osób narażonych na kadm, ale wysokie narażenie jest rzadkie, a ryzyko jest co najwyżej niewielkie, więc ma raczej minimalny wpływ na wyniki populacyjne.

Infekcje dróg moczowych

Niektóre badania sugerują, że ryzyko raka prostaty jest zwiększone u mężczyzn z infekcjami dróg moczowych w wywiadzie. Ostatnie badania dostarczyły pewnych dowodów na rolę Trichomonas vaginalis (rzęsistek pochwowy), podczas gdy dowody na znaczenie innych patogenów takich jak wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) i wirus cytomegalii (CMV) są słabsze. Infekcje mogą wpływać na ryzyko rozwoju raka prostaty, powodując przewlekłe zapalenie wewnątrz gruczołu krokowego, a badania patologiczne również sugerują, że każde przewlekłe zapalenie może być zaangażowane w promowanie rozwoju raka. Obecnie rola infekcji dróg moczowych i przewlekłego zapalenia w rozwoju raka prostaty pozostaje wciąż niepewna.

Czynniki stylu życia

Palenie

Palenie wiąże się z umiarkowanym wzrostem ryzyka raka prostaty. Związek ten jest znacznie silniejszy, a wzrost bardziej wyraźny w przypadku agresywnych lub śmiertelnych nowotworów, szczególnie u obecnych lub nałogowych palaczy, u których ryzyko jest 2-krotnie wyższe. Obecnie palacze są również bardziej narażeni na śmiertelność i nawroty związane z rakiem prostaty. Silniejszy związek z agresywnymi nowotworami jest ważny i sugeruje, że palenie może przyczyniać się do promowania przerzutów.

Dieta, waga i aktywność fizyczna

Przegląd piśmiennictwa w tej kwestii sugeruje, że zwiększony indeks BMI (otyłość) jest związany ze wzrostem ryzyka zachorowania na agresywnego i zaawansowanego miejscowo raka prostaty, ale ze spadkiem ryzyka raka lokalnie zaawansowanego mniejszego ryzyka, co może wyjaśniać niektóre sprzeczne ustalenia we wcześniejszych doniesieniach dotyczących tej kwestii. Analiza badania PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) wykazała podobne wyniki. Nie ustalono wyraźnych powiązań statystycznych z określonymi czynnikami dietetycznymi, chociaż sugerowano wpływ niektórych elementów diety takich jak: czerwone mięso, białko mleka, tłuszcz czy kawa. Siedzący tryb życia został powiązany z podwyższonym poziomem PSA w jednym dużym badaniu, a metaanaliza 19 badań kohortowych i 24 badań kliniczno-kontrolnych wykazała niewielką odwrotną zależność między aktywnością fizyczną a ryzykiem rozwoju raka prostaty.

Hormony endogenne

Możliwą rolę endogennych hormonów w etiologii raka prostaty badano w prospektywnych badaniach epidemiologicznych. W przypadku hormonów płciowych zbiorcza analiza danych poszczególnych uczestników z 18 badań nie wykazała żadnych istotnych powiązań, ale potrzeba więcej danych, aby zbadać związek, bowiem w badaniach odnotowano zarówno zmniejszenie ogólnego ryzyka, jak i zwiększone ryzyko raka prostaty. Jeśli chodzi o insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF) zbiorcza analiza danych z 12 przeprowadzonych badań wykazała istotny dodatni związek między krążącym IGF-I a ryzykiem raka prostaty. Potrzeba więcej danych na temat związku białek wiążących IGF-II i IGF z rakiem stercza.

Przesiewowe oznaczanie poziomu PSA

Wartość przesiewowego oznaczania PSA jest przedmiotem gorących dyskusji. Pięć badań przesiewowych zostało zakończonych, ale 3 nie są odpowiedniej jakości, aby dostarczyć wiarygodnych informacji. Pozostałe dwa mają wyższą jakość metodologiczną i dostarczają najwięcej informacji. Te dwa duże badania, PLCO i ERSPC, przyniosły pozornie różne wyniki. Jednak można to przynajmniej częściowo wyjaśnić różnicami w tym jak zostały zaprojektowane. Badanie PLCO prowadzone w USA, gdzie testy PSA są szeroko rozpowszechnione, można postrzegać jako próbę porównania okazjonalnych vs. zorganizowanych corocznych badań przesiewowych. Nie zaobserwowano korzyści ze screeningu PSA, ale osoby, które przeszły badanie przesiewowe przed rekrutacją, miały o 25% niższe wskaźniki śmiertelności z powodu raka prostaty niż osoby, które tego nie zrobiły.

W europejskim badaniu ERSPC zbadano rolę przesiewów PSA w dużej populacji pacjentów nie poddawanych wcześniej badaniom z 7 krajów o różnym podejściu do screeningu i strategii leczenia. Stwierdzono istotną redukcję (o 21%) zgonów z powodu raka prostaty w zdefiniowanej wcześniej podgrupie mężczyzn w wieku 55–69 lat po 11 latach obserwacji. Przeprowadzono porównanie metod leczenia stosowanych w dwóch randomizowanych grupach, aby sprawdzić, czy może to wyjaśnić te różnice. Stwierdzono, że więcej pacjentów w ramieniu przesiewowym było leczonych radykalną prostatektomią, a hormonoterapią w ramieniu kontrolnym. Wyjaśniono to gorszą charakterystyką guza w ramieniu kontrolnym związaną z opóźnioną diagnozą (wyższe zaawansowanie choroby). Autorzy doszli do wniosku, że różnice w leczeniu nie mogą w pełni wyjaśnić korzyści w zakresie śmiertelności.
Większość badaczy (62%) zgodziła się, że badanie przesiewowe PSA zmniejsza liczbę zgonów z powodu raka prostaty. Pozostali uznali, że obecne dowody nie są wystarczająco rozstrzygające. Wszyscy byli zgodni, że wielkość tego efektu jest niepewna i że istnieje znaczny stopień nadrozpoznawania i nadmiernego leczenia, które należy zmniejszyć, zanim można będzie sformułować zalecenia dotyczące stosowania testów przesiewowych PSA w populacji ogólnej.
Wstępne wyniki trzeciego dużego badania (the CAP/ProtecT trial) z udziałem 450 000 mężczyzn wykazało, że śmiertelność z powodu raka prostaty była niska, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.

Wczesne wykrycie

Zindywidualizowana, dostosowana do ryzyka strategia wczesnego wykrywania może nadal wiązać się ze znacznym ryzykiem nadmiernej diagnozy raka stercza. Należy pamiętać, że zerwanie związku między diagnozą a aktywnym leczeniem jest jedynym sposobem na zmniejszenie nadmiernego leczenia, przy jednoczesnym zachowaniu potencjalnej korzyści indywidualnej wczesnej diagnozy dla mężczyzn, którzy o to proszą.

Mężczyźni o podwyższonym ryzyku wystąpienia PCa to osoby> 50 lat lub w wieku> 45 lat z historią PCa w rodzinie lub pochodzenia afrykańskiego. Badanie przesiewowe antygenu swoistego dla prostaty u mężczyzn nosicieli BRCA2 wykryło bardziej istotne nowotwory w młodszym wieku w porównaniu z pacjentami bez mutacji.

Ponadto mężczyźni z PSA> 1 ng/ml w wieku 40 lat i PSA>2 ng/ml w wieku 60 lat są również narażeni na zwiększone ryzyko przerzutów PCa lub zgonu z powodu PCa kilkadziesiąt lat później.

Stosowanie samego badania palcem przez odbytnicę (DRE) w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej miało czułość i swoistość poniżej 60%, prawdopodobnie z powodu braku doświadczenia i dlatego nie może być zalecane w celu wykluczenia PCa. Dobrze poinformowani mężczyźni proszący o wczesną diagnozę powinni otrzymać skierowanie na test PSA i przejść badanie DRE. Optymalne odstępy czasu między badaniami PSA i DRE są nieznane, ponieważ wyniki różniły się między kilkoma badaniami prospektywnymi. Można rozważyć strategię dostosowaną do ryzyka w oparciu o początkowy poziom PSA przy pierwszym oznaczeniu. Badanie kontrolne powinno być wykonywane co 2 lata u osób początkowo zagrożonych lub odroczone o 8 do 10 lat u osób niezagrożonych z początkowym PSA <1 ng/ml w wieku 40 lat i PSA <2 ng/ml w wieku 60 lat. oraz negatywnym wywiadzie rodzinnym. Analiza danych ERSPC potwierdza zalecenie 8-letniego okresu między badaniami przesiewowymi u mężczyzn z początkowym stężeniem PSA<1 ng/ml (u mniej niż 1% mężczyzn z początkowym stężeniem PSA<1ng/ml stwierdzono stężenie powyżej progu biopsji wynoszącego 3ng/ml po 4 latach obserwacji; wskaźnik wykrywalności raka po 8 latach był bliski 1%). Dane z ramienia Goteborg w badaniu ERSPC sugerują, że wiek, w którym należy zaprzestać wczesnej diagnozy, pozostaje kontrowersyjny, ale z pewnością należy wziąć pod uwagę oczekiwaną długość życia danej osoby.

Zalecenia EAU dotyczące wykrywania PCa

– Nie poddawaj mężczyzn testowaniu poziomu PSA bez uprzedniego poinformowania ich o potencjalnych zagrożeniach i korzyściach z tego wynikających.
– Zaoferuj zindywidualizowaną, dostosowaną do ryzyka strategię wczesnego wykrywania dobrze poinformowanemu mężczyźnie o przewidywanej długości życia wynoszącej co najmniej 10 do 15 lat.
– Zaoferuj wczesne testy PSA dobrze poinformowanym mężczyznom o podwyższonym ryzyku PCa:
mężczyźni> 50 lat;
mężczyźni> 45 lat i rodzinną historią PCa (brat, ojciec);
mężczyźni pochodzenia afrykańskiego> 45 lat;
mężczyźni będący nosicielami mutacji BRCA2> 40 lat.
– Zaproponuj strategię dostosowaną do ryzyka (w oparciu o początkowy poziom PSA), z dwuletnimi odstępami czasu dla osób początkowo zagrożonych:
mężczyźni z poziomem PSA>1 ng/ml w wieku 40 lat;
mężczyźni z poziomem PSA>2 ng/ml w wieku 60 lat;
Odłożyć obserwację do 8 lat u osób niezagrożonych.
– Podjęcie decyzji o diagnozie w kierunku PCa na podstawie oczekiwanej długości życia i stanu sprawności – jest mało prawdopodobne, aby mężczyźni, których średnia długość życia wynosiła <15 lat, odnieśli korzyść z wykrycia raka prostaty.

Dodatkowe analizy i badania pozwalające na ocenę ryzyka raka u pacjentów z podwyższonym poziomem PSA

Gęstość PSA (PSAD)

Gęstość PSA to poziom PSA w surowicy podzielony przez objętość gruczołu krokowego. Im wyższa gęstość PSA, tym większe prawdopodobieństwo, że rak ma znaczenie kliniczne. Jest to bardzo ważny czynnik prognostyczny.

Szybkość narastania PSA (PSAV)

Prędkość narastania PSA i PSA-DT (czas podwojenia PSA) mogą odgrywać rolę prognostyczną w diagnostyce i leczeniu PCa, ale mają ograniczone zastosowanie diagnostyczne z powodu szumu tła (całkowita objętość gruczołu krokowego i BPH). PSAV nie powinno przekraczać 0,75 ng/ml na rok u pacjentów z PSA w zakresie 4.0-10.0 ng/ml.

Stosunek wolnego/całkowitego PSA

Wolny/całkowity (f/t) PSA należy stosować ostrożnie, ponieważ może na niego niekorzystnie wpływać kilka czynników przedanalitycznych i klinicznych (np. niestabilność wolnego PSA w temperaturze 4°C i temperaturze pokojowej, zmienna charakterystyka testu i współistniejący BPH – duże prostaty). Raka prostaty wykryto w biopsji u mężczyzn z PSA 4–10 ng/ml w 56% przypadkach pacjentów z PSA f/t<0,10, ale tylko u 8% z PSA f/t>0,25 ng/ml. F/t PSA nie ma zastosowania klinicznego, jeśli całkowity PSA w surowicy jest >10ng/ml.

Dodatkowe testy wykonywane z surowicy (PHI, 4K Test)

Kilka testów mierzących panel kalikrein w surowicy lub osoczu jest obecnie dostępnych na rynku, w tym zatwierdzony przez FDA test Prostate Health Index (PHI) – łączy wolny i całkowity PSA oraz pro-PSA – izoforma p2PSA) oraz test 4 kalikrein (4K Test) – mierzy wolne i całkowite PSA i peptydazę podobną do kalikreiny 2 (hK2). Oba testy mają na celu zmniejszenie liczby niepotrzebnych biopsji gruczołu krokowego u mężczyzn poddawanych screeningowi PSA. Kilka prospektywnych badań wieloośrodkowych wykazało, że zarówno test PHI, jak i wynik 4K przewyższał oznaczanie f/t PSA z lepszą prognozą klinicznie istotnego PCa u mężczyzn z PSA między 2-10ng/ml.

Badania moczu: testy PCA3, SelectMDX, Mi Prostate score (MiPS), ExoDX

Gen PCA3 jest specyficznym dla prostaty, niekodującym biomarkerem mikroRNA (mRNA), który można wykryć w osadach moczu uzyskanych po masażu prostaty podczas DRE. Dostępny na rynku test moczu Progensa dla PCA3 jest lepszy od f/t PSA w wykrywaniu PCa u mężczyzn z podwyższonym PSA.

Wynik PCA3 rośnie wraz z objętością PCa, ale istnieją sprzeczne dane dotyczące tego, czy niezależnie przewiduje on stopień ISUP. Obecnie głównym wskazaniem do wykonania testu Progensa jest ustalenie, czy po początkowo negatywnej biopsji konieczna jest ponowna biopsja, ale jej kliniczna skuteczność w tym celu jest niepewna.

Test SelectMDX jest na izolacji innego biomarkera mRNA z moczu po masażu prostaty. Ocenia się, że obecność mRNA HOXC6 i DLX1 pozwala oszacować ryzyko zarówno obecności PCa w biopsji, jak i raka wysokiego ryzyka.

TMPRSS2-ERG, fuzję transbłonowej proteazy seryny 2 (TMPRSS2) i genu ERG można wykryć w 50% raków prostaty. Po dodaniu wykrywania TMPRSS2-ERG w moczu do ekspresji PCA3 i PSA w surowicy (Mi (chigan) Prostate Score [MiPS]), przewidywanie raka poprawiło się. Egzosomy wydzielane przez komórki rakowe mogą zawierać mRNA diagnostyczne dla PCa o wysokim stopniu złośliwości. Zastosowanie egzosomu prostaty IntelliScore w moczu ExoDx pozwoliło uniknąć 27% niepotrzebnych biopsji w porównaniu ze standardowym leczeniem. Jednak obecnie zarówno wynik MiPS, jak i test ExoDx są uważane za eksperymentalne.

Na podstawie dostępnych dowodów stwierdzono, że niektóre biomarkery mogą pomóc w odróżnieniu guzów agresywnych od nieagresywnych z dodatkową wartością w porównaniu z parametrami prognostycznymi używanymi obecnie przez urologów. Jednak wstępne obrazowanie wieloparametrowego rezonansu magnetycznego (mpMRI) może również wpłynąć na użyteczność wyżej wymienionych biomarkerów o czym w następnym artykule.