Prowadzone badania kliniczne

Krótki opis badania:
Randomizowane, podwójnie zaślepione międzynarodowe badanie kliniczne 3 fazy badające skuteczność i bezpieczeństwo doustnego preparatu HC-1119 (80 mg dziennie) w porównaniu do doustnego enzalutamidu (160 mg dziennie) w leczeniu przerzutowego, bezobjawowego lub skąpo objawowego raka prostaty opornego na kastrację w z progresją w trakcie hormononoterapii.

W trakcie badania status choroby w zakresie zmian w tkankach miękkich będzie oceniany na podstawie tomografii komputerowej (TK) lub badania rezonansem magnetycznym (MRI) a w zakresie zmian kostnych na podstawie scyntygrafii kości. Progresja choroby będzie definiowana na podstawie kryteriów RECIST 1.1 dla zmian w tkankach miękkich a w oparciu o kryteria PCWG3 w zakresie zmian kostnych (pojawienie się 2 lub więcej nowych przerzutów w scyntygrafii kości).
W trakcie badania sprawdzane będzie bezpieczeństwo i tolerancja leczenia w oparciu o rejestrację działań niepożądanych, monitorowanie stanu zdrowia, badania lekarskiego, kontroli wyników badań laboratoryjnych, badań EKG. Próbki krwi będą pobierane w celu oceny farmakokinetyki leków stosowanych w badaniu.
Pacjenci będą mieli dodatkową wizytę kontrolną 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki leków lub przed rozpoczęciem nowej terapii w zależności od tego co nastąpi pierwsze.

W badaniu udział mogą wziąć dorośli mężczyźni spełniający następujące kryteria włączenia do badania:

Kryteria włączenia:
1. Wiek co najmniej 18 lat oraz chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
2. Potwierdzony histopatologicznie lub cytologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego bez różnicowania neuroendokrynnego lub cech drobnokomórkowych.
3. Trwająca terapia antyandrogenowa z zastosowaniem preparatu z klasy analogów lub antagonistów gonadoliberyny (GnRH) lub obustronna orchidektomia (tj. kastracja chirurgiczna lub medyczna).
4. W przypadku pacjentów, u których nie wykonano obustronnej orchidektomii, należy opracować plan utrzymywania skuteczności terapii z zastosowaniem leku z klasy analogów lub antagonistów GnRH przez cały okres trwania badania.
5. Stężenie testosteronu w surowicy < 1,7 nmol/l (50 ng/dl) podczas wizyty przesiewowej.
6. Pacjenci stosujący bisfosfoniany lub denosumab muszą przyjmować stabilną dawkę od co najmniej czterech tygodni.
7. Progresja choroby w momencie włączenia do badania, definiowana jako spełnienie co najmniej jednego z trzech poniższych kryteriów w okresie, gdy pacjent stosował terapię antyandrogenową zdefiniowaną w kryterium kwalifikacyjnym nr 4: • progresja w zakresie wartości PSA definiowana jako odnotowany co najmniej dwukrotnie wzrost stężenia PSA w odstępie czasowym ≥ 1 tygodnia pomiędzy indywidualnymi odczytami. U pacjentów, którzy przyjmowali terapię antyandrogenową, progresja musi nastąpić po jej odstawieniu (≥ 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki flutamidu lub ≥ 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki bikalutamidu lub nilutamidu). Wartość PSA podczas wizyty przesiewowej powinna wynosić ≥ 2 μg/l (2 ng/ml); • progresja zmian w tkankach miękkich według definicji w kryteriach RECIST 1.1; • progresja zmian w kościach definiowana według PCWG3 przy obecności co najmniej dwóch nowych zmian kostnych stwierdzonych w scyntygrafii kośćca.
8. Choroba przerzutowa udokumentowana jako mierzalna zmiana w tkankach miękkich w badaniu TK/RM odpowiadająca kryteriom RECIST 1.1.
9. Niestosowanie wcześniej chemioterapii cytotoksycznej w leczeniu raka gruczołu krokowego.
10. Brak objawów lub łagodne objawy raka gruczołu krokowego.
11. Wynik 0-1 w skali sprawności ECOG w ocenie klinicznej badacza.
12. Przewidywana długość życia ≥ 6 miesięcy.
13. Zdolność przełknięcia badanego leku i przestrzegania wymogów badania.
14. Wszyscy aktywni seksualnie pacjenci będą musieli stosować prezerwatywy oraz spełnić jedno z poniższych kryteriów:
a. Pacjent jest ubezpłodniony (orchidektomia) lub jego partnerka jest niezdolna do posiadania potomstwa (tj. w okresie pomenopauzalnym, poddana ubezpłodnieniu chirurgicznemu lub histerektomii)
b. Pacjent i jego partnerka muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji od pierwszego dnia podawania leku do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, by zapobiegać ciąży. Odpowiednia metoda antykoncepcja definiowana jest jako: • ugruntowane stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji w postaci preparatów doustnych, we wstrzyknięciu lub w implantach; • założenie wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego; • kapturek antykoncepcyjny (krążek dopochwowy lub kapturek naszyjkowy/sklepieniowy) w skojarzeniu z pianką/żelem/substancją/kremem/czopkiem plemnikobójczym; • podwiązanie jajowodów wykonane co najmniej na 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

Kryteria wyłączenia:
Uczestnicy NIE MOGĄ spełniać żadnego z poniższych kryteriów wyłączenia:

1. Ciężka choroba towarzysząca, zakażenie lub współistniejący stan chorobowy, które w opinii badacza sprawiają, że pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do włączenia do badania.
2. Stwierdzone lub podejrzewane przerzuty do mózgu lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Regularne codzienne stosowanie opioidowych środków przeciwbólowych z powodu bólu związanego z rakiem gruczołu krokowego w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
4. Bezwzględna liczba neutrofili < 1500/μl lub liczba płytek krwi < 100 000/μl lub hemoglobina < 5,6 mmol/l (9 g/dl) podczas wizyty przesiewowej (UWAGA: w ciągu siedmiu dni przed laboratoryjnymi badaniami hematologicznymi wykonywanymi podczas wizyty przesiewowej pacjenci nie mogli przyjmować żadnych czynników wzrostu ani przetoczeń krwi).
5. Bilirubina całkowita, aminotransferaza alaninowa (AlAT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,5 razy górna granica normy podczas wizyty przesiewowej.
6. Kreatynina > 177 μmol/l (2 mg/dl) podczas wizyty przesiewowej.
7. Albumina < 30 g/l (3,0 g/dl) podczas wizyty przesiewowej.
8. Stwierdzony w wywiadzie inny nowotwór złośliwy występujący w ciągu poprzednich dwóch lat, z wyjątkiem skutecznie wyleczonego nieczerniakowego nowotworu skóry.
9. Leczenie flutamidem w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
10. Leczenie bikalutamidem lub nilutamidem w ciągu sześciu tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
11. Leczenie inhibitorami 5-α reduktazy (finasteryd, dutasteryd), estrogenami, lekami biologicznymi, octanem cyproteronu lub lekami o działaniu przeciwnowotworowym z powodu raka gruczołu krokowego (ketokonazol, rad-223) w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
12. Stwierdzona w wywiadzie progresja raka gruczołu krokowego podczas stosowania ketokonazolu.
13. Układowa terapia biologiczna z powodu raka gruczołu krokowego (poza zatwierdzonymi lekami oddziałującymi na kości) stosowana w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
14. Stosowanie produktów ziołowych, które mogą wykazywać hormonalne działanie przeciwnowotworowe przeciwko rakowi gruczołu krokowego i (lub) które w stwierdzony sposób zmniejszają stężenie PSA (np. palma sabalowa), lub stosowanie kortykosteroidów o działaniu układowym w dawce większej niż odpowiadająca 10 mg prednizonu/prednizolonu na dobę w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
15. Wcześniejsze stosowanie produktu eksperymentalnego, który blokuje syntezę androgenów (np. abirateron, galeteron, sewiteronel) lub blokuje receptory androgenowe (np. apalutamid, darolutamid, enzalutamid, proksalutamid) lub udział w badaniu klinicznym dotyczącym stosowania takiego produktu.
16. Udział we wcześniejszym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania HC-1119.
17. Stosowanie produktu eksperymentalnego w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
18. Radioterapia w leczeniu guza pierwotnego w ciągu trzech tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
19. Terapia radionuklidowa w leczeniu przerzutów w ciągu czterech tygodni przed włączeniem do badania (wizyta w dniu 1.).
20. Istotna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa, w tym: • zawał mięśnia sercowego w ciągu poprzednich sześciu miesięcy;
• niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu poprzednich trzech miesięcy; • zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) lub stwierdzona u pacjenta w wywiadzie w przeszłości zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według klasyfikacji NYHA, chyba że wynik echokardiografii przesiewowej lub wentrykulografii radioizotopowej (MUGA) wykonanej w ciągu poprzednich trzech miesięcy potwierdzi wartość frakcji wyrzutowej lewej komory ≥ 45%.

Krótki opis badania:
W ramach tego badania 4 fazy porównujemy skuteczność i bezpieczeństwo działania chlorowodorku Radu 223 (Xofigo) i nowoczesnych leków antyandrogenowych (NAH) w leczeniu pacjentów z rakiem prostaty szerzącym się do kości (przerzuty kostne), którzy doznali progresji po pierwszej linii NAH (nowe antyandrogeny). Rad 223 jest lekiem radioaktywnym, który po podaniu dożylnym jest wychwytywany przez przerzuty kostne raka prostaty niszcząc komórki nowotworowe a nie działając na zdrowe. Lek został zarejestrowany do leczenia z dominującymi przerzutami kostnymi w wielu krajach.
W ramach badania stosowane będą nowoczesne antyandrogeny: octan abirateronu (Zytiga) z prednizonem albo enzalutamid (Xtandi). Oba leki są standardem w leczeniu zaawansowanego raka prostaty.
Uczestnicy w tym badaniu będą otrzymywać Rad 223 albo nowe antyandrogeny (NAH). Rad 223 będzie wstrzykiwany dożylnie co 4 tygodnie (6 cykli). Doustne NAH będą ordynowane w standardowych dawkach do czasu wystąpienia progresji. Osoby badane będą kontrolowane w ośrodku prowadzącym badanie co 2 tygodnie przez pierwszych 6 cykli i tylko jeden raz na początku cyklu począwszy od cyklu 7. Obserwacja będzie trwała przez około 2 lata. W ramach badania pobierane będą próbki moczu i krwi do analiz laboratoryjnych oraz wypełniane będę kwestionariusze sprawdzające stan zdrowia i poziom bólu.

Kryteria udziału:
Uczestnicy będą kwalifikować się do udziału w badaniu, jeżeli będą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

Wiek
1. Uczestnicy muszą być w wieku ≥ 18 lat włącznie w momencie podpisywania świadomej zgody. Dolna granica może być wyższa, jeżeli jest to ustawowo wymagane w kraju uczestniczącym.

Rodzaj uczestnika i charakterystyka choroby
2. Uczestnicy z potwierdzonym histologicznie gruczolakorakiem gruczołu krokowego.
3. Uczestnicy z mCRPC, u których nastąpiła progresja po jednym rzucie zatwierdzonego leczenia NAH (np. abirateronu, enzalutamidu, apalutamidu lub darolutamidu, po leczeniu przez co najmniej 3 miesiące) w zatwierdzonym wskazaniu raka gruczołu krokowego.
4. Jeden schemat wcześniejszego leczenia taksanem (co najmniej 2 cykle) przerzutowego raka gruczołu krokowego (mHSPC i mCRPC) lub odmowa zastosowania takiego schematu lub niekwalifikowanie się do leczenia.
5. Progresja raka prostaty udokumentowana wartością PSA według kryteriów Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) lub progresja radiologiczna według Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, wersja 1.1).
6. Co najmniej 2 przerzuty do kości podczas badania obrazowego kości w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, bez aktualnych lub wcześniejszych przerzutów do płuc, wątroby, innych narządów trzewnych i / lub mózgu.
7. Objawowy rak gruczołu krokowego. Odpowiedź na pytanie o najgorszy ból (ang. worst pain score, WPS) wynosząca co najmniej 1 w Krótkim Inwentarzu Bólu (BPI-SF), pytanie nr 3 (najgorszy ból w ciągu ostatnich 24 godzin). Ta ocena ma być dokonana raz w okresie przesiewowym.
8. Utrzymanie medycznej kastracji lub chirurgicznej kastracji przy stężeniu testosteronu poniżej 50 ng/dl (1,7 nmol/l). Jeżeli uczestnik jest leczony agonistami lub antagonistami LHRH (uczestnik, który nie został poddany orchidektomii), takie leczenie należy rozpocząć co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją i kontynuować je przez cały okres badania.
9. Uczestnicy muszą być w trakcie leczenia BHA, takim jak bisfosfoniany lub denosumab, o ile takie leczenie nie jest przeciwwskazane lub niezalecane w ocenie badacza, a monitor medyczny udzieli zgody na włączenie do badania.
10. Ocena sprawności 0 lub 1 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group).
11. Oczekiwany czas przeżycia 6 miesięcy.
12. Zdolność do połykania abirateronu i prednizonu/prednizolonu lub enzalutamidu w postaci całych tabletek/kapsułek
13. Wymagania laboratoryjne:
a. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1,5 × 109/l.
b. Liczba płytek krwi 100 x 109/l.
c. Stężenie hemoglobiny (Hb)  9,0 g/dl (90 g/l; 5,6 mmol/l).
d. Stężenie bilirubiny ≤ 1,5 x GGN przyjętej w danej placówce (oprócz uczestników z udokumentowanym zespołem Gilberta).
e. Aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i alaninowej (ALT)  2,5 x GGN.
f. Stężenie kreatyniny ≤ 1,5 x GGN lub szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej ≥ 30 ml/min/1,73 m2, wyliczone z równania Cockcrofta-Gaulta.
g. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego (PT; PT-INR) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) ≤ 1,5 x GGN. Uczestnicy leczeni warfaryną lub heparyną będą mogli wziąć udział w badaniu, jeżeli w wywiadzie nie stwierdzono żadnych podstawowych nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia; cotygodniowa ocena PT-INR / PTT będzie wymagana do czasu osiągnięcia stabilności (zgodnie z lokalnym standardem opieki i na podstawie wartości PT-INR / PTT sprzed badania).
h. Albumina w surowicy > 30 g/l.
i. Potas w surowicy ≥ 3,5 mmol/l

Płeć
14. Mężczyźni
Stosowanie antykoncepcji u mężczyzn i kobiet powinno być zgodne z miejscowymi przepisami dotyczącymi antykoncepcji u uczestników badań klinicznych.
a. Mężczyźni:
Uczestnicy, których partnerki są zdolne do zajścia w ciążę (lub których partnerka jest w ciąży w momencie rozpoczęcia badania) muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku lub aktywności seksualnej w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia dichlorkiem radu-223, 13 tygodni po ostatnim podaniu abirateronu i 3 miesiące po ostatnim podaniu enzalutamidu. Środki antykoncepcyjne muszą być omówione z uczestnikiem. W przypadku partnerki, która nie jest w ciąży, ale jest zdolna do zajścia w ciążę, należy również rozważyć dodatkowe metody antykoncepcji. Odpowiednią antykoncepcją może być np. stosowanie przez partnerkę doustnego środka antykoncepcyjnego. Uwaga: Ochrona nasienia: Nie ma danych dotyczących wpływu dichlorku radu-223 na płodność u ludzi, jednak na podstawie badań na zwierzętach istnieje potencjalne ryzyko, że promieniowanie dichlorku radu-223 może mieć negatywny wpływ na płodność. Uczestnicy powinni zasięgnąć porady dotyczącej ochrony nasienia przed leczeniem.
b. Kobiety: Nie dotyczy

Świadoma zgoda
15. Zdolność do podpisania podpisanej świadomej zgody, jak opisano w Załączniku 1 (punkt 10.1, co), która obejmuje zdolność do przestrzegania wymogów i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody oraz w niniejszym protokole.

Kryteria wykluczenia
Uczestnicy zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli spełniają dowolne z poniższych kryteriów:

Problemy zdrowotne
1. Aktywne zakażenie lub inny stan chorobowy, który powodowałby, że stosowanie prednizonu/prednizolonu (kortykosteroidów) jest przeciwwskazane.
2. Dowolny przewlekły stan chorobowy wymagający większej dawki kortykosteroidu niż 10 mg prednizonu/odpowiednika prednizolonu na dobę przez ponad 2 miesiące.
3. Wynik patologiczny odpowiada nowotworowi z przewagą cech neuroendokrynnych lub rakowi drobnokomórkowemu gruczołu krokowego (tzn. guzy potwierdzone histologicznie jako rak drobnokomórkowy i guzy z przewagą cech neuroendokrynnych [w przypadku mieszanej histologii]).
4. Złamania osteoporotyczne w wywiadzie.
5. Przerzuty do narządów trzewnych w wywiadzie lub obecność przerzutów do narządów trzewnych wykrytych w przesiewowych badaniach obrazowych.
6. Przerzuty do mózgu w wywiadzie lub rozpoznane przerzuty do mózgu.
7. Złośliwe powiększenie węzła chłonnego przekraczające 3 cm w krótszej osi.
8. Inne nowotwory złośliwe leczone w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak lub powierzchniowego raka pęcherza moczowego o niskim stopniu zróżnicowania).
9. Zagrażający ucisk rdzenia kręgowego na podstawie obserwacji klinicznych i/lub obrazowania rezonansu magnetycznego (MRI). Uczestnicy z uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie powinni w pełni wyzdrowieć.
10. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 95 mmHg). Uczestnicy z nadciśnieniem w wywiadzie są dopuszczeni pod warunkiem, że ciśnienie krwi jest kontrolowane za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego.
11. Aktywne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby.
12. Zaburzenia czynności przysadki mózgowej lub nadnerczy w wywiadzie.
13. Jakakolwiek inna poważna choroba lub stan medyczny, taki jak m.in:
a. Dowolne zakażenie stopnia ≥ 2 wg kryteriów NCI-CTCAE (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), wersja 5.0,
b. Klinicznie istotna choroba serca, potwierdzona jako zawał mięśnia sercowego lub tętnicze zdarzenie zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, choroba serca klasy od II do IV według klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association) lub frakcja wyrzutowa serca < 50% w punkcie początkowym,
c. Aktualne objawy kliniczne niekontrolowanej arytmii serca
d. Choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego,
e. Dysplazja szpiku kostnego,
f. Zaburzenia czynności wątroby w stopniu umiarkowanym i ciężkim (klasa B i C według skali Childa-Pugha),
g. Niekontrolowane nietrzymanie stolca.
14. Dowolne schorzenie, które w opinii badacza uniemożliwiałoby udział w tym badaniu (np. padaczka w wywiadzie).
15. Nadwrażliwość na substancje czynne lub na dowolne substancje pomocnicze wchodzące w skład dichlorku radu-223, octanu abirateronu lub enzalutamidu.

Leki stosowane uprzednio/jednocześnie
16. Wcześniejsze terapeutyczne napromienianie układowe jakimkolwiek lekiem radiofarmaceutycznym stosowanym w leczeniu raka gruczołu krokowego, w tym między innymi lutetem-177, strontem-89, samarem-153, jodem-131, renem-186, renem-188 lub radem-223. Dozwolone są związki radiofarmaceutyczne stosowane wyłącznie do celów diagnostycznych.
17. Wcześniejsza radioterapia zewnętrzna połowy ciała jest wykluczona. Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej inne rodzaje radioterapii zewnętrznej, są dopuszczeni pod warunkiem, że oceniona została czynność szpiku kostnego i że spełnia ona wymagania protokołu pod kątem Hb, ANC i liczby płytek krwi.
18. Przetoczenie krwi lub leki stymulujące erytropoetynę 4 tygodnie przed okresem przesiewowym i przez cały okres przesiewowy przed randomizacją.
19. Stosowanie biotyny w dawkach przekraczających zalecaną dzienną dawkę wynoszącą 30 μg. Biotyna występuje w preparatach wielowitaminowych, w tym dla kobiet w ciąży, suplementach biotyny i suplementach diety stosowanych w celu poprawy stanu włosów, skóry i paznokci, w stężeniach, które mogą zakłócać wyniki badań laboratoryjnych.

Doświadczenie związane z wcześniejszymi/jednoczesnymi badaniami klinicznymi
20. Wcześniejsze podanie badanego produktu leczniczego w przypadku CRPC.
21. Wcześniejsze (w ciągu ostatnich 4 tygodni przed randomizacją) lub równoczesne uczestnictwo w dowolnym interwencyjnym badaniu klinicznym z podaniem badanego produktu leczniczego.